El padre de Indiana Jones desaparece mientras investigaba una pista que podía conducirle hasta el Santo Grial. Indiana viaja hasta Venecia para tratar de seguir su rastro y descubre que su padre ha sido retenido por los nazis, que pretenden utilizarle para llegar hasta el cáliz de Cristo que otorga la vida eterna a quien bebe de él.
Spielberg pretendía cerrar la trilogía del arqueólogo aventurero con esta película. El film arrancaba con un episodio del pasado de Indiana, en el que el papel estaba interpretado por River Phoenix, una joven estrella que fallecía apenas cuatro después. Fue el propio Harrison Ford quien pidió que contrataran a este actor, que había interpretado a su hijo en el drama ‘La costa de los mosquitos’. Al ver las posibilidades que tenía este viaje al pasado le dio a George Lucas la idea para crear la serie de televisión ‘Las aventuras del joven Indiana Jones’ que duró varias temporadas a principios de los noventa.
En este inicio de la película se descubría cómo se hizo la famosa cicatriz de la barbilla, de dónde viene su miedo a las serpientes, cómo fue la primera vez que utilizó el látigo y a quién debe su apodo (porque Indi en realidad se llama Henry Jones Jr.). En realidad, Ford se hizo esta cicatriz en un accidente de coche cuando era un veinteañero.
Esta película era muy importante para Spielberg, que no se tomó bien las críticas recibidas por Indiana Jones y el templo maldito, a la que se acusaba de ser demasiado oscura. Su idea era aprovechar ‘Indiana Jones y la última cruzada’ para cerrar su colaboración con George Lucas, que le había ayudado a crear las aventuras de este personaje, explicar algunos de los secretos del protagonista y hacer así felices a sus fans y, de paso, cumplir su sueño de trabajar con Sean Connery, para quien escribió el papel del padre de Indi. El director le admiraba por sus trabajos como James Bond, personaje del que ha confesado tomar ciertas referencias para Indiana Jones. El hecho de que, en la vida real, los actores solo se llevaran doce años de diferencia no fue un impedimento para su fichaje.
